正常細胞和白血病患者的細胞。圖片來自dr.f
  白血病是一類惡性腫瘤,2012年,全球白血病患者高達35.2萬人,我國是白血病的高發國家,每10萬人中有4-6人患有白血病,其中40%是兒童。
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華人學者提出治療白血病新方法,或可清除腫瘤干細胞
2017-09-12 10:09
來源:《知識分子》
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  正常細胞和白血病患者的細胞。圖片來自dr.f

  白血病是一類惡性腫瘤,2012年,全球白血病患者高達35.2萬人,我國是白血病的高發國家,每10萬人中有4-6人患有白血病,其中40%是兒童。

  如今白血病已經不是不治之癥。常規的治療,如放療、化療以及靶向藥物,有較好的治療效果。今年8月底,美國食品藥品監督管理局(FDA)做出一個歷史性的決定,批準了諾華集團的CD19-CART細胞療法,用于治療急性淋巴白血病患者(ALL)。

  科學家們仍在探索新的白血病治療方法。最近,來自美國愛荷華大學Carver醫學研究院教授薛海輝及其團隊,通過藥物篩選平臺,發現一種名為前列腺素E1(Prostaglandin E1, PGE1)的小分子藥物,其對抑制慢性髓細胞白血病(CML)的小鼠以及人源化的小鼠模型有較好的治療效果。由于PGE1很早就被美國FDA批準,因此其未來有望成為治療CML白血病的新藥物。相關研究以封面文章的形式發表在9月7日出版的Cell Stem Cell雜志上。

  據了解,盡管目前治療CML白血病的藥物有多達20余種被FDA批準上市,亦可較好地控制慢性髓細胞白血病患者,但仍不能根治患者的腫瘤干細胞。

  “現在對CML白血病患者的常規治療非常有效,已有幾代藥物了,它們主要抑制酪氨酸激酶的活性,但不能完全清除腫瘤干細胞,患者需要終身服藥,才可控制癥狀,”薛海輝教授對《知識分子》表示,“我們的數據顯示,存在這個可能性,即通過PGE1和迷索前列醇(Misoprostol)的復合抑制劑治療,患者在服藥一段時間后,即可將腫瘤干細胞完全清除掉,從而達到治愈的效果。”

  前列腺素E1于1957年被分離出來,1981年被美國FDA批準上市。該藥物可治療兒童先天性心臟病,即通過血管注射可讓動脈血管擴張,從而達到治療的效果,另外它還也可治療男性的勃起功能障礙疾病。

                                  PGE1小分子影響腫瘤干細胞自我更新的分子機制,圖片來自cell.com

  既然前列腺素E1之前主要用于血管擴張,其又是怎樣被發現對CML白血病患者有治療效果? 薛海輝教授表示,“我們最開始是研究正常的造血干細胞,與此同時對腫瘤干細胞也很感興趣,當時選擇的疾病模型是CML。目前,腫瘤治療有一個瓶頸,就是怎樣特異性地靶向腫瘤干細胞,而對正常干細胞沒有影響,在研究細胞轉錄時,我發現有兩個因子:Tcf1和Lef1,如果將這個基因敲除,它對正常的干細胞影響很小,而對腫瘤干細胞影響較大,會導致腫瘤干細胞自我更新停止。于是我們從這一機制出發,通過小分子藥物,模擬這個分子敲除的效果。當時我們利用一個數據庫,可讓不同的小分子藥物處理不同的細胞,然后做基因的表達譜分析,發現了一些候選小分子,然后篩選出PGE1。”薛海輝教授進一步解釋道,”在小鼠模型和人源化的CML小鼠模型中,這個小分子藥物看起來效果都不錯。”

  前列腺素E1可用來治療血管擴張,其對白血病干細胞的作用機制是否與之類似? 薛海輝教授表示,“它們的作用機制并不一樣,在這項研究中,PGE1有特殊的受體: EP4,然后再作用于其下游基因AP-1,使其表達下調,從而控制腫瘤干細胞的活性。”

  研究者進一步發現,目前已被美國FDA批準的藥物: 迷索前列醇,也是EP4受體的激動劑,可以通過類似的途徑,控制腫瘤干細胞的活性。迷索前列醇主要用于潰瘍、產后出血。另外前列腺素E1和伊馬替尼(Imatinib)的聯用,對CML的動物模型,有更好的治療效果。

  針對前列腺素E1的下一步工作,薛海輝表示,“目前,我們準備在臨床上,試驗一下這個藥物,因為它已被FDA批準,其毒理、藥物動力學都研究得很清楚了,我們想看它對CML白血病患者有哪些真正的治療效果。”(作者:葉水送)

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